Mercedes-Benz použil pro CLS 4Matic osvědčený systém, který nabízí i ve svých ostatních modelech. Dnes mimochodem nabízí Mercedes-Benz téměř 50 modelů vybavených systémem 4Matic u desítky modelových řad.

Systém 4Matic rozděluje točivý moment prostřednictvím lamelové závěry diferenciálu v poměru 45/55 mezi přední a zadní nápravu. Pro model CLS si můžete 4x4 objednat pro verzi 350 CDI (195 kW – 265 k) nebo pro benzínový osmiválec CLS 500 (300 kW – 408 k). Oproti verzi s pohonem zadních kol se u verzí 4Matic zvyšuje spotřeba o 0,2 – 0,6 litru na sto kilometrů.

České zastoupení zatím nesdělilo ceny za CLS ve verzích 4x4. Nejlacinější CLS (350 CDI) přijde na 1 602 000 korun. Nové CLS se začne prodávat od ledna 2011.