Masekela se věnoval jazzu od padesátých let, když viděl film o dixielandovém trumpetistovi Bixu Biederbeckem. Po masakru v Sharpevillu emigroval v roce 1960 z Jižní Afriky a žil 30 let v exilu.

Zpěvačka Miriam Makeba mu v USA s pomocí Harryho Belafonta zařídila v New Yorku stipendium. Svůj styl rozvíjel za pomoci Louise Armstronga a Dizzyho Gillespieho. „Louis Armstrong, Harry James, Ruby Braff, Dizzy Gillespie, Clifford Brown, Miles Davis, Lee Morgan, Chet Baker, Freddie Hubbard a Elijah Nkwanyana byli ti, které jsem se snažil nejvíc napodobit, řekl v roce 2012 Novinkám před koncertem na festivalu Colours of Ostrava. [celá zpráva]

Na Afriku ale nezapomněl a pro Nelsona Mandelu složil píseň Bring Him Back, která se stala hymnou bojovníků proti apartheidu: „Skladba Bring Him Back vznikla v roce 1985, když mi Mandela z vězení poslal dopis k narozeninám, kde mi přál hodně štěstí v práci, kterou dělám. Píseň se mi zjevila v hotové podobě. Její popularita mě překvapila – byla za hranicemi vysvětlitelnosti. Vždycky ji po nás chtěli, když jsme hráli za hranicemi Jižní Afriky, kde se nikdy doopravdy nechytila kvůli existenci opozičních stran, které měly pocit, že je nespravedlivě nevyvážená.”

Masekela se však prosadil i mimo oblast jazzu – hrál s Paulem Simonem na albu Graceland i s U2.