Mayall, který byl o deset let starší než lidé ze swingujícího Londýna šedesátých let, se na blues vrhl pod vlivem Alexise Kornera. Měl pro styl ohromný cit a už v roce 1964 doprovázel při britském turné Muddyho Waterse. Hrál ale i s dalšími černými bluesmany, včetně Alberta Kinga nebo Sonny Boye Williamsona.

Vrchol jeho kariéry spadá do šedesátých let, kdy s jeho Bluesbreakers vystupovali talentovaní kytaristé a kapela byla líhní talentů. V sedmdesátých letech se přestěhoval do USA, kde absorboval další styly a jeho nahrávky se pohybovaly mezi jazzrockem, funkem a dokonce i popem s ženskými vokály.

Až v roce 1982 obnovil Bluesbreakers. V častých změnách obsazení a poskytování šancí talentům pokračoval i v dalších letech, když angažoval Waltera Trouta. Skupinu rozpustil v roce 2008, aby se mohl věnovat čistě sólové kariéře a více střídat muzikanty. Nikdy neměl žádný hit, ale bez něj a jeho fascinujícího citu pro blues by rock a britská scéna vypadaly jinak.