Jejím klíčovým dílem je cyklus Hain, ve kterém se zabývala otázkami odlišných kultur a ras. Prvním v řadě byl Rocannonův svět. Na ni navázala Planeta exilu.

Nejoceňovanějším jejím dílem je Levá ruka tmy z roku 1969 (česky vyšla v roce 1995), zabývající se otázkou sexuální identity. Za tuto knihu dostala cenu Nebula i Hugo. Obyvatelé ledové planety Gethen jsou hermafroditičtí a v období plodnosti u nich převáží buď mužské, nebo ženské pohlaví. Díky tomu se na planetě nevyskytovaly války, i když byla ovládána dvěma říšemi.

Vyděděnec z roku 1974 (česky 1995), který byl rovněž oceněn Hugem i Nebulou, přináší osobitou reflexi rozděleného světa a emigrace do jiného společenského systému. Hlavní hrdina odchází z anarchistické rovnostářské společnosti na měsíci Anarres na planetu Urras, rozdělenou mezi dva bloky, kde je stratifikovaná společnost. Nakonec však zjišťuje, že tato společnost je diktátorská, krutá a vykořisťovatelská, a postaví se proti ní.

Už v hainském cyklu jsou patrné vlivy fantasy, jež Le Guinová rozvíjela v cyklu Zeměmoří, který zahájil v roce 1968 Čaroděj Zeměmoří. Tento cyklus je zaměřen spíše na mladší čtenáře.

Řada jejích děl vyšla i v češtině včetně povídek, kterým se Le Guinová také věnovala.