Už v roce 2004 zazářil v dojemném snímku o lidských charakterech Jako v nebi, kde ztvárnil roli slavného dirigenta, který se po infarktu na jevišti vrací do rodné vsi, kde jako dítě zažil šikanu, aby vedl tamní amatérský pěvecký sbor. Film byl nominován na Oscara.

Ve filmové trilogii na motivy románů Stiega Larssona si zahrál novináře Michaela Blomkvista, který spolu se záhadnou hackerkou Lisbeth Salanderovou riskuje život při odhalování zločinů v bohatých podnikatelských kruzích i státní sféře. Filmy Muži, kteří nenávidí ženy, Dívka, která si hrála s ohněm a Dívka, která kopla do vosího hnízda měly premiéru v letech 2009 a 2010.

Poté se jako padouch objevil v několika amerických kasovních trhácích. Po boku Toma Cruise si zahrál v Mission: Impossible - Ghost Protocol, s Keanu Reevesem zase v akční podívané John Wick. Před dvěma lety ztvárnil roli v německém dramatu Kolonie či americkém noirovém thrilleru Frank a Lola. Jeho posledním natočeným dílem, které bude mít premiéru posmrtně, je tragický příběh ruské ponorky Kursk.

„Michaelova radost a vášeň byly nakažlivé pro lidi, kteří ho znali a milovali. Měl nepopiratelné kouzlo a charisma a jeho lásku k umění vnímali všichni, kteří měli to potěšení s ním pracovat,” uvedla rodina v prohlášení. Nyqvist byl ženatý a měl dvě děti.