Metheny se začal prosazovat v době, kdy byl na vrcholu jazzrock, sám proto od počátku pracoval s elektrickým zvukem, ale současně hledal nové pojetí, které by nestálo jen na instrumentální virtuozitě, ale více pracovalo s náladou.

Po albu s klavíristou Paulem Bleyem a basistou Jakem Pastoriem na sebe upozornil, když se v roce 1975 stal členem skupiny vibrafonisty Garyho Burtona. První sólové album Bright Size Life natočil v roce 1976 s Pastoriem. Na druhém Watercolors se už objevil jeho dlouholetý spolupracovník, pianista Lile Mays. Právě nahrávky z přelomu sedmdesátých a osmdesátých let u mnichovské firmy ECM American Garage, As Falls Wichita, So Falls Wichita Falls, Travels a First Circle byla klíčová, přinášel osobité pojetí, kde se jazz mísil s americkou hudební tradicí. V té době také hrál na singlu Davida Bowieho This Is Not America.

V devadesátých letech, kdy se už objevil i v České republice, Metheny hodně pracoval s plochami a s prvky world music. Lyle Mays stále více využíval syntezátory, na deskách se objevily i dechy a vokály dodávající jeho nahrávkám větší pestrosti a vřelosti i hodně perkusí. V té době vydal i triptych alb We Live Here, Quartet a Imaginary Day.

Od roku 2002 spolupracuje s bubeníkem Antoniem Sanchezem, který ho bude doprovázet i v Praze. Poprvé se objevil na desce Speaking Of Now, v jejímž zvuku hrál významnou roli i vietnamský trumpetista Cuong Vu.

V roce 2012 postavil kapelu Unity Band se Sanchezem a basistou Enme Williamsem a saxofonistou Chrisem Potterem. Loni vydal dvě alba The Unity Sessions a Cuong Vu Trio Meets Pat Metheny.

Na aktuálním turné ho kromě Sancheze doprovázejí noví spolupracovníci - australsko-malajsijská basistka Linda May Han Oh a britský pianista Gwylim Simcock.