První úspěch zaznamenal Paxton, když si v roce 1984 zahrál punkera v Terminátorovi. Tehdy také začala jeho spolupráce s Jamesem Cameronem, který ho v roce 1986 obsadil do role vojína Hudsona ve Vetřelcích.

Po boku Arnolda Schwarzeneggera se objevil i v akčním snímku Komando z roku 1985. Kromě toho hrál v roce 1990 v druhém Predátorovi - a stal se tak hercem, kterého zabila na plátně hned tři filmová monstra.

Z oblasti akčních filmů a sci-fi thrillerů se vymanil až v devadesátých letech, když se objevil ve westernu Tombstone, krimithrilleru Jeden špatný krok a v komedii Pravdivé lži, v němž si opět zahrál po boku Schwarzeneggera a pod režijní taktovkou Camerona. Ten ho také v roce 1997 obsadil do Titaniku, kde hrál Brocka Lovetta, jenž hledá ve vraku šperk.

Velký úspěch mu přinesl v roce 1995 film Apollo 13, v němž hrál kosmonauta Freda Haiseho, a poté hlavní role ve filmu Twister o lovcích tornád (po boku Helen Huntové) a V jednoduchém plánu.

V novém tisíciletí mu popularitu přinesly hlavně seriály, hrál hlavní roli ve Velké lásce. Cenu Emmy získal za účinkování v minisérii Hatfieldovi a McCoyovi. Objevil se i za kamerou, režíroval například film Tetování a několik videoklipů.