Cleese v poslední sérii skečů chyběl, později se však podílel a hrál ve všech pythonovských celovečerních filmech Monty Python a Svatý Grál, Život Briana a Smysl života.

Po absolvování práv na Cambridgi začal Cleese psát scénáře k různým komediálním pořadům, v nichž často též vystupoval. Po rozpadu "Pythonů" zazářil v sitcomu Hotýlek, ke kterému spolu s tehdejší manželkou Connie Boothovou napsal i scénář. V roce 1988 byl za scénář k filmu Ryba jménem Wanda nominován na Oscara.

Vedle toho si počtvrté ženatý otec dvou dcer zahrál i ve filmech Milionový závod, Růžový panter 2 či Charlieho andílci: Na plný pecky. Ztvárnil též vynálezce Q v několika posledních bondovkách, Skoro bezhlavého Nicka v dvou dílech Harryho Pottera a namluvil postavu krále Harolda ve třech filmech o Shrekovi. Před pár lety zval milovník černého humoru a lemurů v několika reklamních spotech české fanoušky na olympijské hry v Londýně.