Rodák z Tuniky ve státě Mississippi byl už v dětství posedlý foukací harmonikou a bluesmany. Profesionálně začínal v padesátých letech, kdy vydal první singly u labelu Sun Records a sbíral zkušenosti s Muddy Watersem, se Sonny Boy Williamsonem a také s Howlin' Wolfem.

V roce 1966 Cotton založil vlastní The James Cotton Band a vydal LP album, na kterém se podíleli třeba kytarista Luther Tucker a bubeník Sam Lay. Koncem šedesátých let objevil blues-rock a zahrál si i s Janis Joplin, Grateful Dead, Led Zeppelin, Carlosem Santanou a Freddiem Kingem.

V sedmdesátých letech znovu spolupracoval s Muddy Watersem a jejich deska Hard Again (1977), produkovaná další legendou - zpěvákem a kytaristou Johnnym Winterem -, získala cenu Grammy.

V dalších letech James Cotton pokračoval v nahrávání desek s osobnostmi, jako byli Johnny Winter, Dr. John, Todd Rundgren a David Sanborn. V roce 1997 přišel další velký úspěch, když získal Grammy v kategorii nejlepší tradiční bluesové album za nahrávku Deep in the Blues.