Za svou více než padesátiletou kariéru si vytvořil fúzováním mnoha stylů, hlavně blues a latinskoamerických a afrických rytmů, charakteristický projev.

Narodil se jako Carlos Augusto Alves Santana v mexickém městečku Autlan de Navarro Španělce a mexickému indiánovi. V roce 1961 se usadil v San Francisku, kde hrál v pouličních kapelách, ale už o pět let později založil skupinu Santana Blues Band, se kterou brzy vyrazil na turné. V roce 1969 s ní vydal první desku Santana.


Do rockové historie se nesmazatelně zapsal rok poté svým druhým albem Abraxas. Po méně úspěšných osmdesátých letech slavil comeback na vrchní příčky hitparád v roce 1999 s albem Supernatural.

Roku 2003 ho magazín Rolling Stone zařadil na 20. místo svého žebříčku 100 největších kytaristů. Santana, který třikrát vystoupil i v Česku, získal mimo jiné deset cen Grammy.