Zpěvačka se prosadila v žánru rhythm´n´blues s písněmi This Will Be a Inseparable. Za stejnojmenné debutové album získal v roce 1975 dvě ceny Grammy.

Později svůj záběr rozšířila o soul, pop i jazz a latinskoamerickou hudbu. Obrovský úspěch jí přineslo zejména album Unforgettable z roku 1991, jež obsahuje stejnojmenný virtuální duet s jejím zesnulým otcem swingovým zpěvákem Natem „Kingem“ Colem. Na desku nazpívala i několik otcových písní, jako That Sunday That Summer nebo Too Young.

V roce 2000 se Coleová v autobiografii Anděl na mém rameni přiznala k drogové závislosti a odvykací léčbě. O rok později byl její příběh zfilmován ve snímku Žít pro lásku: Příběh Natalie Coleové, kde třikrát rozvedená zpěvačka ztvárnila samu sebe.

Kvůli drogám měla vážné zdravotní problémy, prodělala hepatitidu a v roce 2009 jí transplantovali ledvinu.

Loni vystoupila v Praze.