Ve čtyřech letech prý vzala matka George Duka na koncert Duka Ellingtona a změnila mu tak život. "Moc dobře si to nepamatuju, ale máma mi řekla, že jsem úplně šílel," píše Duke ve svém životopisu. Od té doby trávil většinu času u kláves.

V šedesátých letech hrál v klubech s jazzmany (Al Jarreau, Sonny Rollins a Jean-Luc Ponty), ale brzy přešel k nejrůznějším fúzím. Hrál s Quincy Jonesem, Frankem Zappou, Arethou Franklin, Milesem Davisem, Earth, Wind & Fire, Natalií Cole, Sarah Vaughan a mnoha dalšími.

Kromě spolupráce s popovými hvězdami stačil vydávat i sólové desky.    Výběr Ultimate ukazuje nezvyklou rozmanitost jeho skladeb - od drsně funkující Dukey Stick, která jako by vypadla z desek Funkadelic, přes zasněnou a latinou načichlou Brazilian Love Affair až po normální popovou písničku, jako je třeba Love Ballad.