Prvním manželem pětatřicetileté Witherspoonové byl herec Ryan Phillippe, s nímž má herečka dvě děti, jedenáctiletou Avu a sedmiletého Deacona.

Witherspoonová získala v roce 2006 Oscara za hlavní ženskou roli ve filmu o Johnnym Cashovi Walk the Line. Americkou filmovou akademii i návštěvníky kin tehdy okouzlila tím, jak ztvárnila zpěvačku June Carterovou. Diváci ji také obdivovali v komedii Pravá blondýnka, která se pro velký úspěch dočkala pokračování.