Terčem pro kulomety a samopaly sovětských vojáků se muzeum stalo 21. srpna 1968. Střely způsobily mnoho děr v pískovcových sloupech a v omítce, poničily kamenné sochy a reliéfy, zavrtaly se i do tapet v zasedací síni a stěn v ředitelně. Ušetřeny nebyly ani některé depozitáře.

Škody utrpěly i sbírkové předměty. Ironickým příkladem poničeného exponátu je podle Petákové tablo ke sjezdu pro mravní výchovu v Ženevě v roce 1921, s francouzským textem o smyslu českých dějin od Jana Herbena, které střela zasáhla symbolicky ve slově libération (osvobození). Těžká devastace fasády si vynutila v letech 1970-1972 její generální opravu. Plomby ve ztmavlém pískovci jsou však dodnes patrné.

V noci z 20. na 21. srpna 1968 překročily armády pěti států východního bloku československé hranice a bez vědomí tehdejších státních orgánů obsadily československé území. Invaze armád Varšavské smlouvy tak v podstatě ukončila "pražské jaro" - pokus reformních komunistů o nastolení socialismu s lidskou tváří. V Československu poté začalo dlouhé období, známé jako normalizace, které ukončil až listopad 1989.